Europa Universalis Rome se présente comme une déclinaison de Europa Universalis 3, se limitant toutefois au bassin méditerranéen et aux régions alentours (Europe et Afrique du nord, Moyen-orient), et se cantonnant à une époque bien précise de l'Antiquité, la période de l'avènement de l'empire romain qui se déroula entre 278 et 25 avant Jésus Christ. Si le jeu propose potentiellement de jouer une cinquantaine de pays de l'époque, cinq d'entre eux présentent un réel intérêt en terme de conquêtes. Il s'agit évidemment de Rome, puis de son grand rival Carthage, suivi de l'Egypte, de la Macédoine et de l'empire syro-iranien des Séleucides. Sauf à jouer un scénario particulier parmi les neufs disponibles (ex : Guerre des Gaules, Guerres Puniques) une partie débute alors que Rome est en plein conflit pour le contrôle du sud de la péninsule italienne. Ce premier affrontement, assez simple à jouer pour le romain, permet de marquer le début de l'ascension impériale. La suite de l'Histoire sera désormais beaucoup fonction de vos choix.